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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT DIFLUCAN

FLUCONAZOLE PFIZER 150 mg, gélule

2. COMPOSITION QUANTITATIVE ET QUALITATIVE  DE DIFLUCAN

Fluconazole …………………………………………………………………………………………. 150 mg

Pour une gélule n° 1 de 352,5 mg.

Liste des excipients

Lactose, amidon de maïs, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Composition de l’enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane, bleu patenté V.

3. FORME PHARMACEUTIQUE DE DIFLUCAN

Gélule

4. DONNÉES CLINIQUES DE DIFLUCAN

4.1. Indications thérapeutiques

Le fluconazole dosé à 150 mg est indiqué pour le traitement des candidoses vaginales et périnéales aiguës et récidivantes.

4.2.Posologie et mode d’administration

  • Chez l’adulte:

Dans les candidoses vaginales et périnéales aiguës et récidivantes: le fluconazole est prescrit en dose unique de 150 mg,

  • Chez le sujet âgé:

Aucun ajustement de posologie en fonction de la clairance de la créatinine n’est nécessaire dans le traitement à dose unique

4.3.Contre-indication de DIFLUCAN

Le fluconazole NE DOIT PAS ÊTRE ADMINISTRE dans les cas suivants:

  • hypersensibilité au fluconazole et/ou à d’autres dérivés azolés,
  • grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6)
  • en association avec:

o le cisapride,

o pimozide.

(voir rubrique 4.5).

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE en cas d’association avec l’halofantrine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Enfant: les données disponibles sont trop limitées pour recommander son emploi.

Chez les patients présentant des atteintes connues hépatiques et/ou rénales ainsi que lorsqu’une pathologie sévère est associée, une surveillance des tests hépatiques est conseillée; l’arrêt du fluconazole sera envisagé en cas d’aggravation d’une anomalie préalable des tests hépatiques.

Le patient devra être informé qu’en cas de survenue de symptômes évocateurs d’atteinte hépatique grave (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, vomissements, ictère) le traitement par fluconazole devra être immédiatement arrêté et qu’il devra consulter un médecin.

Une surveillance clinique particulière s’impose chez les patients ayant préalablement présenté une réaction cutanée associée à la prise de fluconazole ou un autre dérivé azolé. Le patient devra être informé qu’en cas de survenue de lésions bulleuses, le fluconazole devra être immédiatement arrêté et qu’il devra consulter un médecin le plus rapidement possible.

Les azolés, dont le fluconazole, ont été associés à un allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme. Dans les études de surveillance post-marketing chez des patients traités par fluconazole, de rares cas d’allongement de l’intervalle QT ainsi que des torsades de pointes ont été rapportés.

Ces notifications font état de patients présentant des pathologies lourdes et de nombreux autres facteurs de risque notamment un allongement congénital du QT, des désordres électrolytiques ou certains traitements associés susceptibles d’y contribuer.

Le fluconazole devra être administré avec précaution chez les patients présentant des conditions pro-arythmogènes.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le fluconazole exerce une activité très spécifique sur les enzymes dépendant du cytochrome P450 d’origine fongique.

Associations contre-indiquées

+ Cisapride

Risque majoré de troubles de rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Pimozide

Risque majoré de troubles de rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations déconseillées

Halofantrine

+ Antifongiques azolés

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre l’antifongique azolé. Si l’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Alfentanil

Augmentation de l’effet dépresseur respiratoire de l’analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique.

Adapter la posologie de l’analgésique opiacé en cas de traitement par le fluconazole.

+ Anticoagulants oraux

Augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique par diminution de son métabolisme hépatique.

Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l’INR: adaptation de la posologie de l’anticoagulant oral pendant le traitement par le fluconazole et 8 jours après son arrêt.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d’augmentation des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur (inhibition de son métabolisme) et de la créatininémie.

Dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l’association et après son arrêt.

+ Névirapine

Doublement des concentrations de névirapine avec risque d’augmentation de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie névirapine.

+ Phénytoïne

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne pouvant atteindre des valeurs toxiques. Mécanisme invoqué: inhibition du métabolisme hépatique de la phénytoïne.

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le fluconazole et après son arrêt.

+ Sulfamides hypoglycémiants

Augmentation du temps de demi-vie du sulfamide avec survenue possible de manifestations hypoglycémiques.

Prévenir le patient du risque d’hypoglycémie, renforcer l’autosurveillance glycémique et adapter la posologie du sulfamide pendant le traitement par le fluconazole.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l’absorption intestinale par l’azolé antifongique).

Espacer les prises des deux anti-infectieux, surveiller la concentration plasmatique de l’azolé antifongique et adapter éventuellement la posologie.

+ Rifabutine

Risque d’augmentation des effets indésirables de la rifabutine (uvéites): augmentation de ses concentrations plasmatiques et de celles de son métabolite actif.

Surveillance clinique régulière.

+ Théophylline (base et sels) et aminophylline

Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance de la théophylline).

Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie; s’il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophilline pendant le traitement par le fluconazole et après son arrêt.

+ Triazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du triazolam pendant le traitement par le fluconazole

Associations à prendre en compte

+ Contraceptifs hormonaux

Trois études de pharmacocinétique associant un contraceptif oral à l’administration de doses multiples de fluconazole ont été réalisées.

Aucune modification significative du taux d’hormones a été constatée chez les patients traitées à 50 mg de fluconazole; cependant à une dose journalière de 200 mg, l’AUC de l’éthinyl estradiol et de la noréthindrone était augmentée respectivement de 40 % et de 24 %.

Dans une étude à 300 mg par jour de fluconazole, l’AUC de l’éthinylestradiol et de la noréthindrone était augmentée respectivement de 24 % et de 13 %.

Ainsi, l’utilisation à dose multiple du fluconazole à ces doses n’a pas entraîné de changement de l’efficacité du contraceptif associé par voie orale.

  • En l’absence d’études cliniques, l’association du fluconazole avec des bases xanthiques et l’INH doit être prudente: un suivi clinique voire biologique est alors nécessaire.
  • Diurétiques: Une augmentation des taux plasmatiques (40 %) du fluconazole a été observée chez le sujet volontaire sain, recevant simultanément de l’hydrochlorothiazide. Bien qu’elle ne puisse être exclue, cette augmentation ne nécessite pas d’ajustement posologique du fluconazole chez les patients sous diurétiques.
  • Les études d’interaction à doses multiples de fluconazole n’ont montré:

o à la posologie de 50 mg/jour, aucune modification de la cinétique des œstroprogestatifs chez la femme;

o à la posologie de 200 à 400 mg/jour chez le sujet mâle volontaire sain, aucune conséquence sur le taux d’hormones stéroïdiennes ou sur la réponse du test de stimulation à l’ACTH.

Le fluconazole administré à 50 mg/jour pendant 28 jours n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de testostérone chez le sujet mâle et les concentrations des hormones stéroïdiennes chez la femme en âge de procréer.

  •  Aucune modification de l’absorption du fluconazole pouvant avoir des conséquences cliniques ne s’est produite au cours des études d’interaction avec l’alimentation, la cimétidine, les anti-acides, une irradiation corporelle totale dans les greffes de mœlle.
  • Bien qu’il n’ait pas été conduit d’études d’interaction entre le fluconazole et la zidovudine et/ou la pentamidine, ces médicaments ont été utilisés simultanément chez des patients atteints du SIDA sans qu’aucune différence significative dans l’incidence des effets indésirables n’ait été relevée.
  • Les études d’interaction avec l’antipyrine indiquent que son métabolisme n’est pas affecté par le fluconazole administré à dose unique ou à doses répétées.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études expérimentales chez l’animal ne permettent pas d’exclure la possibilité d’un effet tératogène et dans l’espèce humaine les données sont insuffisantes pour préciser le risque. Par conséquent, la prescription du fluconazole est contre-indiquée pendant la grossesse sauf chez les patientes présentant des infections fongiques sévères ou potentiellement létales chez lesquelles le fluconazole peut alors être utilisé si l’on considère que le bénéfice attendu est supérieur au risque pour le fœtus. Chez la femme en âge de procréer des moyens efficaces de contraception devront être instaurés.

  Allaitement

Les concentrations de fluconazole retrouvées dans le lait sont similaires à celles du plasma, le fluconazole est donc contre-indiqué pendant la période d’allaitement.

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet

4.8. Effets indésirables

Les effets gastro-intestinaux et cutanés sont les effets indésirables les plus couramment rencontrés.

  • Troubles gastro-intestinaux: nausées, flatulence, douleurs abdominales, diarrhées.
  • Troubles de la peau et des tissus: rashs, réactions cutanées sévères à type de toxidermies bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, en particulier au cours du SIDA). Des cas d’alopécies généralement réversibles ont été rapportés.
  • Troubles du système nerveux: céphalées pouvant être éventuellement liées au produit.
  • Troubles hépato-Biliaires: augmentation des transaminases hépatiques généralement réversibles à l’arrêt du traitement, des atteintes hépatiques sévères éventuellement associées à des taux sériques élevés de fluconazole (cf. Mises en garde et Précautions d’emploi), d’évolution parfois fatale, ont été exceptionnellement rapportées.
  • Troubles sanguins et du système lymphatique: leucopénies (neutropénies, agranulocytose), thrombopénies.
  • Troubles du système immunitaire: réactions anaphylactiques.
  • Troubles cardiaques: de rares cas d’allongement de l’intervalle QT et torsades de pointes (cf. 4.4 Mises en garde et précautions particulières d’emploi).

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, le traitement est symptomatique avec des soins adaptés et un lavage gastrique si nécessaire. Le fluconazole est en grande partie éliminé dans les urines; son élimination est favorisée par une diurèse provoquée. Une séance d’hémodialyse de 3 heures permet d’abaisser d’environ 50 % les taux plasmatiques.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIMYCOSIQUE A USAGE SYSTEMIQUE, code ATC: J02AC01

(J: Anti-infectieux)

Le fluconazole est un agent antifongique bis triazolé utilisable par voie orale et par voie injectable intraveineuse.

Le fluconazole agit en inhibant la biosynthèse de l’ergostérol d’origine fongique. Il est plus spécifique de la synthèse des stérols des champignons que de celle des stérols des mammifères.

L’activité in vivo du fluconazole parait nettement plus marquée que ne le laissent éventuellement prévoir les tests in vitro.

Espèces habituellement sensibles

  • Candida et en particulier albicans
  • Cryptococcus neoformans

Espèces habituellement résistantes

  • Candida kruzeï
  • Dermatophytes (microsporum, trichophyton)
  • Aspergillus sp.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les formes orales et intraveineuse du fluconazole sont équivalentes du point de vue pharmacocinétique.

Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue est de 90%. Son absorption n’est pas modifiée par l’alimentation. Les pics de concentration plasmatique chez le sujet à jeun surviennent entre 0,5 et 1,5 heures après l’administration.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose:

  • Après administration de 200 mg de fluconazole, la Cmax est de 4,6 mg/l et les concentrations plasmatiques obtenues à l’état d’équilibre au 15ème jour sont de 10 mg/l.
  • Après administration de 400 mg de fluconazole, la Cmax est de 9 mg/l et les concentrations plasmatiques obtenues à l’état d’équilibre au 15ème jour sont de 18 mg/l.

Après administrations répétées de la dose quotidienne habituelle, 90 % des taux observés à l’état d’équilibre sont atteints au jour 4-5.

L’administration d’une dose de charge le 1er jour représentant 2 fois la dose quotidienne habituelle permet d’obtenir, le 2ème jour, des taux équivalent à 90 % des taux observés à l’état d’équilibre.

Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés.

Les concentrations salivaires et les sécrétions bronchiques sont voisines des concentrations plasmatiques. Chez les patients présentant une méningite d’origine fongique, les taux dans le LCR sont équivalents à 80 % environ des taux sanguins.

Le volume apparent de distribution est voisin de celui de l’eau corporelle totale (0,6 – 0,7 l/kg). La liaison aux protéines est faible (12 %).

La demi-vie d’élimination est d’environ 30 heures. Le fluconazole s’élimine essentiellement par voie rénale et 80 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines sous forme inchangée.

Le fluconazole est faiblement métabolisé (11 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme de métabolites dans les urines) et sa posologie ne semble pas devoir être modifiée au cours des hépatopathies.

La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. En conséquence, la dose journalière sera réduite chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 50 ml/mn. Le fluconazole est hémodialysé avec une diminution de près de 50 % de la concentration sérique après environ 3 heures d’hémodialyse.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES DE DIFLUCAN

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de maïs, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Composition de l’enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane, bleu patenté V.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette thermoformée (PVC/aluminium).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE DE DIFLUCAN

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMÉROS D’AUTORISATION  ET DE RENOUVELLEMENT DE DIFLUCAN

· 330 553-3: 1 gélule sous plaquette thermoformée (PVC/aluminium).

9. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE DE DIFLUCAN

Liste I.

  
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